Ο υπεραχιαίος πυρήνας και η κλινική του σημασία

Από τους Torsten Liem & Miriam Havel

Περίληψη

Στο άρθρο αυτό παρουσιάζεται η σημασία του υπερκειμενικού πυρήνα (SCN) για την ημερήσια ρυθμική ρύθμιση του εγγενούς χρονικού προγράμματος των έμβιων οργανισμών, καθώς και κλινικές αναφορές στις διαταραχές του. Μέσω των πολυάριθμων νευρωνικών και νευροενδοκρινικών συνδέσεων, ο SCN ενσωματώνει τις χρονικές πληροφορίες από το περιβάλλον, αφενός, και τους ενδογενείς βιολογικούς ρυθμούς των νευροορμονικών αξόνων - (άξονας υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (άξονας HPA), άξονας υποθαλάμου-υπόφυσης-γοναδικών (άξονας HPG), κύκλωμα θυρεοτροπικού ελέγχου κ.λπ. Μέσω αυτών και άλλων πολύπλοκων οδών αλληλεπίδρασης, το SCN ρυθμίζει τις νευροβελτιωτικές καθώς και τις μεταβολικές, ανοσολογικές και συμπεριφορικές λειτουργίες. Συζητούνται κλινικά συναφή αποτελέσματα για τις οστεοπαθητικές θεραπείες. 

Λέξεις-κλειδιά

Περιβαλλοντικό ερέθισμα, κιρκάδιος ρυθμός, άξονας υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων, άξονας υποθαλάμου-υπόφυσης-γοναδίων, νευροορμονικός άξονας, ρυθμιστικό κύκλωμα υπόφυσης-θυρεοειδούς, μεταβολική ρύθμιση, αυτόνομο νευρικό σύστημα, νευροβελτιωτικό

Περίληψη

Το άρθρο αυτό διευκρινίζει το ρόλο του υπερκαρχιαστικού πυρήνα (SCN) στην κιρκαδιανή ρύθμιση του εγγενούς χρονικού προγράμματος των ζωντανών οργανισμών και απεικονίζει ορισμένες κλινικές πτυχές της κακής ευθυγράμμισής του. Λόγω των πολυάριθμων νευρωνικών και νευροενδοκρινικών συνδέσεών του, ο SCN ενσωματώνει τις χρονικές πληροφορίες του περιβάλλοντος από τη μία πλευρά και τους ενδογενείς βιολογικούς ρυθμούς των νευροορμονικών αξόνων - άξονας υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (άξονας HPA), άξονας υποθαλάμου-υπόφυσης-γοναδικών (άξονας HPG), θυρεοτροπικός έλεγχος ανατροφοδότησης κ.λπ. 

Μέσω αυτών και άλλων πολύπλοκων μονοπατιών αλληλεπίδρασης το SCN ρυθμίζει το νευροβελτιωτικό σύστημα καθώς και λειτουργίες του μεταβολισμού, του ανοσοποιητικού συστήματος και της συμπεριφοράς. Συζητούνται κλινικές πτυχές σχετικές με τις οστεοπαθητικές θεραπείες.

Λέξεις-κλειδιά

Περιβαλλοντικό ερέθισμα, κιρκάδιος ρυθμός, άξονας υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων, άξονας υποθαλάμου-υπόφυσης-γονάδων, νευροορμονικός άξονας, μεταβολική ρύθμιση, 

αυτόνομο νευρικό σύστημα, νευροβελτιωτικό σύστημα

Ο υπερκαρχιασματικός πυρήνας (SCN)

Η ζωή στη Γη έχει εξελιχθεί στο πλαίσιο ρυθμικών περιβαλλοντικών ερεθισμάτων. Η χρονική οργάνωση στη συμπεριφορά (πρόσληψη τροφής, ύπνος, δραστηριότητα) και στη φυσιολογία είναι κοινή για όλους τους οργανισμούς και αντανακλά το ρυθμό της κυκλικής περιστροφικής κίνησης του ήλιου, της σελήνης και της γης. Αντίστοιχα με το χωρικό προσανατολισμό, ο οποίος απαιτεί μια εσωτερική αναπαράσταση του εξωτερικού κόσμου, μια εσωτερική αναπαράσταση αυτών των περιόδων είναι απαραίτητη για έναν ουσιαστικό προσανατολισμό στο χρονικό χώρο μιας ημέρας, ενός μήνα και ενός έτους. Ο χρονικός συντονισμός υπόκειται στον έλεγχο ενός ενδογενούς χρονικού προγράμματος και απαιτεί έναν προβλέψιμο και επαναλαμβανόμενο ρυθμό στη φυλοσύνθεση (Dumbell et al. 2016).

Στα θηλαστικά, αυτό το ενδογενές πρόγραμμα χρόνου βρίσκει τη μορφολογική του αντιστοιχία στον υπερκασματικό πυρήνα (SCN) του υποθαλάμου. Αυτή η ζευγαρωτή ομάδα νευρώνων (στον άνθρωπο) από περίπου 20.000 πυκνά στοιβαγμένους νευρώνες στον πρόσθιο υποθάλαμο ρυθμίζει ως ο λεγόμενος κεντρικός κιρκάδιος βηματοδότης ή "master-clock" ολόκληρη η εσωτερική ρυθμικότητα του οργανισμού. Στα θηλαστικά, η εσωτερική ρυθμικότητα οργανώνεται ιεραρχικά μέσω του SCN, το οποίο ρυθμίζει και συγχρονίζει τους περιφερειακούς ταλαντωτές σε όλους τους άλλους ιστούς, καθώς και την αίσθηση του χρόνου μέσω ενδοκρινικών και νευροβελτιωτικών σημάτων (Dibner et al. 2010). 

Λειτουργία του υπερκαρχιαστικού νεύρου 

Γενική λειτουργία του υπεραξονικού πυρήνα

Κιρκάδιος ρυθμός μέσω της εναλλαγής φωτός-σκοταδιού μέσω αμφιβληστροειδο-υποθαλαμικών προβολών (→ corpus pineale)

• Ξύπνημα/κοιμηθείτε. 
• Η κιρκάδια ρυθμικά ελεγχόμενη δραστηριότητα του ενδοκρινικού, νευροβελτιωτικού, συμπεριφορικού (πρόσληψη τροφής, ύπνος, δραστηριότητα), μεταβολικού και ανοσοποιητικού συστήματος, η θερμοκρασία του σώματος, η αρτηριακή πίεση κ.λπ.

Η αναζήτηση του ρολογιού

Η δυνατότητα τοποθέτησης στοχευμένων βλαβών σε διάφορες δομές του εγκεφάλου σε πειράματα σε ζώα οδήγησε στον ακριβέστερο εντοπισμό του ενδογενούς βηματοδότη στα θηλαστικά. Ο Curtis Richter, ο οποίος πρώτος καθιέρωσε τον τροχό του χάμστερ, γνωστό σε εμάς στην καθομιλουμένη, για την τυποποιημένη διερεύνηση της φάσης της αυθόρμητης δραστηριότητας των μικρών τρωκτικών στο εργαστήριο, διαπίστωσε μετά από πολυάριθμα σχολαστικά πειράματα στις δεκαετίες του '50 και του '60 ότι οι αρουραίοι έχαναν τη ρυθμική τους συμπεριφορά μετά από βλάβες στην οπισθία περιοχή του υποθαλάμου (Richter 1967). Οι Moore και Eichler υποπτεύθηκαν μια στενή ανατομική-λειτουργική σχέση με το οπτικό σύστημα και το 1972 εντόπισαν μια προβολή νευρικών ινών που οδηγεί από το οπτικό νεύρο στον υποθάλαμο χρησιμοποιώντας μεθόδους πυρηνικής ιατρικής ιχνηθέτησης (Moore et al. 1972).

Παράλληλα, οι Stephan και Zucker πέτυχαν όχι μόνο την απώλεια της ρυθμικής συμπεριφοράς της πρόσληψης τροφής και του κύκλου ύπνου-αφύπνισης μέσω πειραματικών αλλοιώσεων της περιοχής του SCN των πειραματόζωων. Ο κύκλος της ωορρηξίας και η ρυθμική έκκριση της κορτικοστερόνης (του σημαντικότερου κορτικοστεροειδούς στα τρωκτικά) διαταράχθηκαν επίσης στα κατά τα άλλα απολύτως υγιή ζώα (Stephan και Zucker 1972).

Σε ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες με απομονωμένο ιστό του SCN, κατέδειξε μια σύγχρονη ρυθμική ηλεκτρική δραστηριότητα των κυττάρων με μήκος φάσης περίπου 24 ώρες (Inouye et al. 1979). Πειράματα εκβλάστησης και μεταμόσχευσης επιβεβαίωσαν ότι ο βασικός μηχανισμός των βιολογικών ρολογιών βρίσκει έκφραση σε κυτταρικό επίπεδο. Η ρυθμική αυθόρμητη δραστηριότητα των νευρώνων του SCN in vitro και η μεταβολική τους δραστηριότητα, όπως παρατηρήθηκε στην έκκριση αγγειοπιεστίνης και στην πρόσληψη ραδιοσημασμένης 2-δεοξυγλυκόζης, παρείχαν περαιτέρω στοιχεία για τον κεντρικό ρόλο του SCN (Schwartz et al. 1980). 

Η περισσότερο ή λιγότερο τυχαία ανακάλυψη δύο χάμστερ σε έναν πειραματικό πληθυσμό ζώων που παρουσίαζαν έναν ελεύθερο αυθόρμητο ρυθμό ύπνου-δραστηριότητας 22 ωρών σε συνεχές σκοτάδι (σε αντίθεση με μία περίπου dianen, δηλαδή περίπου ένας ημερήσιος ρυθμός 24,1 ωρών, όπως συνηθίζεται στα χάμστερ του επιστημονικού εργαστηρίου) επέτρεψε την περαιτέρω αποσαφήνιση της βηματοδοτικής λειτουργίας του SCN. Οι βιολόγοι Ralph και Menaker κατάφεραν να δημιουργήσουν αυτόν τον "ταχύτερο" ενδογενή ρυθμό ύπνου-αφύπνισης στα "πιο αργά" ζώα χρησιμοποιώντας εμβρυϊκά μοσχεύματα SCN από τα ζώα με διάρκεια ημέρας 22 ώρες. Ο βιολογικός ρυθμός των αρρυθμικών, επειδή προηγουμένως είχε αφαιρεθεί το SCN, τρωκτικών αποκαταστάθηκε και παρουσίασε τα κιρκαδιανά χαρακτηριστικά του δότη Ralph and Menaker 1988). Με τον τρόπο αυτό μπορούσε να αποσαφηνιστεί η λειτουργία του κεντρικού βηματοδότη του SCN, ο οποίος ρυθμίζει το ενδογενές πρόγραμμα του χρόνου.

Η πορεία του φωτός προς το SCN

Ο συγχρονισμός του εσωτερικού ρολογιού με τις χρονικές ενδείξεις του περιβάλλοντος δεν είναι μια παθητική αντίδραση, αλλά μια σύνθετη διαδικασία προσαρμογής (η λεγόμενη "σύμπλεξη"). Αυτή η χρονική-οργανωτική προσαρμογή προσφέρει στους οργανισμούς το εξελικτικό-φυσιολογικό πλεονέκτημα της πρόβλεψης των περιβαλλοντικών συνθηκών και συνεπώς της βέλτιστης αξιοποίησής τους. 

Η διαδικασία προσαρμογής εξαρτάται από τις ιδιότητες του ενδογενούς βηματοδότη και του εξωτερικού ερεθίσματος. Εάν λείπουν οι χρονικές πληροφορίες από το εξωτερικό, όπως στην περίπτωση των χάμστερ των Ralph και Menaker που διατηρούνταν σε συνεχές σκοτάδι, αυτό οδηγεί στην εκδήλωση της ελεύθερης περιοδικότητας του ενδογενούς ταλαντωτή (στην περίπτωση των "γρήγορων" χάμστερ, ήταν 22 "ημέρες" διάρκειας μιας ώρας). 

Το εξωτερικό, "συμπαρασύροντας" παραγωγή Το ερέθισμα ονομάζεται zeitgeber. Βασικά, μπορούν να διακριθούν φωτικοί (φως) και μη φωτικοί zeitgebers (π.χ. διακυμάνσεις της θερμοκρασίας, κοινωνική επαφή, πρόσληψη τροφής). Στους περισσότερους ζωντανούς οργανισμούς, ο zeitgeber αντιπροσωπεύεται από ένα σταθερό περιβαλλοντικό σήμα της ώρας της ημέρας, την αλλαγή φωτός-σκοταδιού. Κάθε μέρα, για παράδειγμα, από τις 4 π.μ. περίπου, ο ανθρώπινος οργανισμός προσαρμόζεται στην αρχή της ημέρας. Το φως της ημέρας πυροδοτεί έναν ολόκληρο καταρράκτη φυσιολογικών αλλαγών. 

Η ικανότητα ενός χρονοδότη να ρυθμίζει ένα βιολογικό σύστημα σε κιρκαδιανό ρυθμό προϋποθέτει ότι οι πληροφορίες σχετικά με την εξωτερική ώρα της ημέρας, του μήνα και του έτους φτάνουν στον ενδογενή ταλαντωτή. Για τους περισσότερους ζωντανούς οργανισμούς, το (ηλιακό) φως αποτελεί τον σημαντικότερο χρονοδότη. Είναι επομένως προφανής η στενή ανατομική σχέση με το οπτικό σύστημα. Η ιστολογική δομή του οφθαλμού είχε ήδη μελετηθεί καλά για περισσότερο από έναν αιώνα, και νέα ανατομικά ευρήματα δεν ήταν αναμενόμενα όταν οι χρονοβιολόγοι παρείχαν αυξανόμενες ενδείξεις για ένα άλλο φωτοευαίσθητο σύστημα στο μάτι (εκτός από τα κωνία και τα ραβδία) στα μέσα της δεκαετίας του 1990. Στο ζωικό μοντέλο (ποντίκι), κατάφεραν να δείξουν ότι τα οπτικά τυφλά ζώα που διέθεταν εκφυλισμένα, μη λειτουργικά κωνία και ραβδία συνέχιζαν να παρουσιάζουν επαρκείς κιρκάδιες αποκρίσεις σε φωτεινά ερεθίσματα, δηλαδή δεν έπασχαν από κιρκάδια "τύφλωση". Όταν χανόταν ολόκληρο το μάτι και συνεπώς και οι φωτοϋποδοχείς για το κιρκάδιο σύστημα, δεν υπήρχε πλέον κιρκάδια απόκριση στα φωτεινά ερεθίσματα (Lucas et al. 1999). Μελέτες παρέμβασης στο φως σε ανθρώπους έδειξαν επίσης ότι τυφλά άτομα με εξωτερικά άθικτα μάτια μπορούν να συγχρονιστούν με την εξωτερική ημέρα με τη βοήθεια φωτεινού φωτός (Czeisler et al. 1995). 

Η πρόσληψη του φωτός που έχει σημασία για το κιρκάδιο σύστημα λαμβάνει χώρα στον αμφιβληστροειδή, αλλά όχι μέσω ραβδίων και κωνίων, όπως παραδοσιακά θεωρείται. Αντίθετα, η πορεία του φωτός οδηγεί μέσω εξειδικευμένων, άμεσα φωτοευαίσθητων κυττάρων του αμφιβληστροειδούς (των λεγόμενων ενδογενώς φωτοευαίσθητων γαγγλιακών κυττάρων του αμφιβληστροειδούς, ipRGCs), τα οποία αποτελούν περίπου 1% του συνολικού πληθυσμού των γαγγλιακών κυττάρων του αμφιβληστροειδούς και εντοπίζονται ιδιαίτερα στην κατώτερη-ναζική/μέση περιοχή του αμφιβληστροειδούς (Foster et al. 2002). Οδηγούν στο SCN με τους εκφορτιστικούς νευράξονές τους μέσω του tractus retinohypothalamicus (RHT). Από καθαρά μορφολογική άποψη, ο RHT προέρχεται από αξονικούς κολοβακτηρίδια των αξόνων του οπτικού νεύρου, οι οποίοι αναπτύσσονται από το οπτικό χίασμα στο κοιλιακό τμήμα του SCN περίπου την 4η μεταγεννητική ημέρα (Stephan και Zucker 1972). Η ανίχνευση του φωτός από τα άμεσα φωτοευαίσθητα γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδούς πραγματοποιείται μέσω της φωτοχρωστικής μελανοψίνης, η οποία είναι φυλογενετικά πολύ παλαιότερη από τις φωτοχρωστικές των κωνίων και των ραβδίων (Provencio et al. 2002, Sekaran et al. 2003). 

Ο καταρράκτης μεταγωγής σήματος που οδηγεί στην ενεργοποίηση του κυτταρικού δυναμικού δράσης ενεργοποιείται από τη μελανοψίνη μετά τη μετατροπή του απορροφητικού για φωτόνια χρωμοφόρου μορίου 11-cis-ρετιναλδεΰδης σε all-trans κατάσταση. Η μελανοψίνη, η οποία αρχικά εντοπίστηκε στα γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδούς των τρωκτικών (τα οποία είναι κυρίως νυκτόβια), έχει επίσης απομονωθεί στους (νυκτόβιους) μακάκους, των οποίων το οπτικό σύστημα είναι παρόμοιο με αυτό του ανθρώπου (Dacey et al. 2005). Το μέγιστο απορρόφησης της μελανοψίνης βρίσκεται στα 480 nm, το οποίο αντιστοιχεί στο μπλε τμήμα του φάσματος του φωτός. Τα γαγγλιακά κύτταρα που παράγουν μελανοψίνη μπορούν έτσι να αναγνωρίζουν το φως του λυκόφωτος (το οποίο είναι ιδιαίτερα πλούσιο σε μπλε χρώμα) και έτσι να αντιλαμβάνονται τη μετάβαση μεταξύ ημέρας και νύχτας λόγω της αλλαγής της φασματικής σύνθεσης του φωτός (Foster 2005).

Σε αντίθεση με το οπτικό σύστημα, το οποίο παρέχει ακριβείς πληροφορίες σχετικά με τη χωρική και χρονική ανάλυση ενός φωτεινού σήματος ("αμφιβληστροειδής οδός σχηματισμού εικόνας"), η προβολή του κιρκάδιου συστήματος περιέχει πληροφορίες σχετικά με την ένταση και το φάσμα του λαμβανόμενου φωτός ("αμφιβληστροειδής οδός μη σχηματισμού εικόνας"). Αυτά τα δύο συστήματα δεν λειτουργούν εντελώς χωριστά το ένα από το άλλο, διότι οι πληροφορίες του αμφιβληστροειδούς φωτός φθάνουν επίσης εν μέρει στο SCN από το πλευρικό γεννητικό σώμα (μια εγκεφαλική δομή που μεταδίδει πληροφορίες από την αμφιβληστροειδική οδό σχηματισμού εικόνας στον οπτικό φλοιό) μέσω του tractus geniculohypothalamicus, γεγονός που υποδηλώνει μια αλληλεπίδραση (Foster 2005). 

Από το SCN, μετά από μεταγωγή στον παρακοιλιακό πυρήνα και το υπερακάνθιο γάγγλιο, οι κιρκαδιανές πληροφορίες οδηγούνται σε άλλες δομές του εγκεφάλου, συμπεριλαμβανομένου του corpus pineale, ενός αδένα που παράγει ορμόνες και ονομάζεται επίσης κωνοειδής αδένας ή επίφυση. Ο ρόλος αυτού του οργάνου, εκτός από την παραγωγή μελατονίνης, δεν είναι ακόμη σαφώς κατανοητός- υποτίθεται ότι είναι μια λειτουργία ελέγχου των εποχιακών ρυθμικών διεργασιών, όπως η αναπαραγωγή και η χειμερία νάρκη (Pevet 2000). 

Στα ερπετά και σε ορισμένα είδη πτηνών, ο επιφυσιακός ιστός είναι άμεσα ευαίσθητος στο φως (εξ ου και η ονομασία "τρίτο μάτι") και είναι ο κυρίαρχος ρυθμικός ταλαντωτής που ελέγχει την ημερήσια περιοδικότητα (Gaston et al. 1968- Underwood et al. (1990). 

Εσωτερικός συγχρονισμός και παρακρινείς μηχανισμοί εντός του SCN

Σε συνθήκες in vivo, το SCN ενσωματώνει εξωγενή και ενδογενή σήματα, ιδίως την αλλαγή φωτός-σκοταδιού, και έτσι επιτρέπει στον οργανισμό να προετοιμάζεται βέλτιστα για τις περιβαλλοντικές συνθήκες. Το ιδιαίτερο χαρακτηριστικό των κυττάρων του SCN είναι ότι διατηρούν τη ρυθμική τους δραστηριότητα ακόμη και χωρίς εξωτερικές επιδράσεις. Έτσι, αυτόνομες κιρκάδιες ταλαντώσεις της νευρωνικής δραστηριότητας έχουν καταδειχθεί τόσο σε εκφυτευμένο ιστό του SCN όσο και μετά από απομόνωση μεμονωμένων κυττάρων του SCN in vitro (Welsh et al. 1995). Ωστόσο, η σύγκριση μεταξύ καλλιεργειών ιστού SCN και καλλιεργειών μεμονωμένων κυττάρων δείχνει ότι οι αποκλίσεις των κιρκαδιανών περιόδων των κυττάρων στις φέτες του εγκεφάλου είναι μικρότερες (Herzog et al. 2004). 

Οι μεμονωμένοι ταλαντωτές με αρκετά διαφορετικές ενδογενείς περιόδους σταθεροποιούνται και συγχρονίζονται μεταξύ τους. Όσο υψηλότερος είναι ο βαθμός οργάνωσης των κυττάρων, τόσο πιο σταθερή και ακριβής είναι η κιρκάδια ταλάντωση. Η συνεκτική λειτουργία του βηματοδότη φαίνεται επομένως να εξαρτάται από αμοιβαίες ενδο- και διακυτταρικές διεργασίες. Ο σχηματισμός τέτοιων συγχρονιστικών νευρωνικών κυκλωμάτων ή νευρωνικού δικτύου εντός του SCN επιτυγχάνεται με διάφορους μηχανισμούς, όπως οι κυτταρικές συνδέσεις καθώς και οι χυμικοί και παρακρινικοί παράγοντες. 

Από πειράματα σε εμφυτευμένα και απομονωμένα κύτταρα του SCN, θα μπορούσε να συναχθεί το συμπέρασμα ότι οι in vivo κυτταρικές συνδέσεις τύπου gap junction μεσολαβούν σε ένα ουσιαστικό μέρος του συγχρονισμού (Long et al. 2005). Οι νευροδιαβιβαστές γλουταμινικό και γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA) είναι υπεύθυνοι για την τοπική ενδογενή σηματοδότηση και κατανέμονται σε όλο σχεδόν το SCN (Albus et al. 2005). Το γλουταμινικό χρησιμοποιείται επίσης για τη μετάδοση φωτεινών πληροφοριών από την αμφιβληστροειδοϋποθαλαμική οδό στην κοιλιακή περιοχή του SCN και οι GABAεργικοί νευρώνες προβάλλουν από το SCN σε άλλες περιοχές του υποθαλάμου, όπως τμήματα του παρακοιλιακού πυρήνα. 

Εκτός από το GABA, ορισμένα νευροπεπτίδια, όπως το αγγειοδραστικό εντερικό πεπτίδιο (VIP) που εκφράζεται στην κοιλιακή οριακή ζώνη και η αγγειοπιεσίνη αργινίνης (AVP) που παράγεται στον ραχιαίο πυρήνα, εμπλέκονται στην επεξεργασία πληροφοριών εντός του SCN και συμμετέχουν επίσης στη ρύθμιση του συγχρονισμού της έκκρισης ορμονών των ταλαντωτών που βρίσκονται περιφερικά στον ιστό (Hastings et al. 2007).

Μέσω ενός συνδυασμού φαρμακολογικών και γενετικών χειρισμών, μπόρεσε να αποδειχθεί σε ζωικά μοντέλα ότι ο κιρκάδιος ρυθμός σε κυτταρικό επίπεδο συν-καθορίζεται από μια ιεραρχικά διατεταγμένη παρακρινική μετάδοση νευροπεπτιδεργικών σημάτων. Το VIP διαδραματίζει εξέχοντα ρόλο σε αυτό, υποστηριζόμενο από το AVP και το πεπτίδιο απελευθέρωσης γαστρίνης (GRP) (Maywood et al. 2006).

Προσαγωγές και απαγωγές λωρίδες του SCN

Το SCN διαθέτει μεγάλο αριθμό προσαγωγών και απαγωγών συνδέσεων. Η προαναφερθείσα RHT (retinohypothalamic tract) προβάλλει κυρίως στην κοιλιακή περιοχή του SCN, απελευθερώνει το "πεπτίδιο ενεργοποίησης της αδενυλικής κυκλάσης της υπόφυσης" (PACAP) και την ουσία P (SP) ως νευροδιαβιβαστές εκτός από το γλουταμικό και έτσι μεταδίδει πληροφορίες σχετικά με τη φωτεινότητα του περιβάλλοντος για συγχρονισμό με την αλλαγή φωτός-σκοταδιού. Οι μη-φωτικές πληροφορίες φθάνουν στο SCN μέσω έμμεσων νεύρων μέσω των ραφηδικών πυρήνων και του "μεσογονάτιου φυλλαδίου" (IGL), συμβάλλοντας έτσι στον συγχρονισμό των νευρώνων του SCN (Hastings et al. 1996). Ο πυρήνας SCN δέχεται επίσης ίνες σεροτονίνης από τον ραχιαίο πυρήνα raphe και τον πυρήνα raphe magnus του εγκεφαλικού στελέχους.

Εκτός από τις προσαγωγές ίνες που αναφέρθηκαν, διάφορες άλλες περιοχές του εγκεφάλου προβάλλουν στο SCN, π.χ. τμήματα του θαλάμου, του μεταιχμιακού συστήματος και του υποθαλάμου (Madeira et al. 2004). 

Μέσω ενός πλήθους άμεσων και έμμεσων εκφυτικών προβολών του SCN, πολυάριθμες περιοχές του εγκεφάλου τροφοδοτούνται με σήματα κιρκάδιου ελέγχου (Εικ. 1). Έτσι, θα μπορούσαν να χαρακτηριστούν λεπτομερέστερα ορισμένες συνδέσεις, ιδίως σε μεγάλα τμήματα του υποθαλάμου καθώς και η προβολή στην επίφυση, οι οποίες εμπλέκονται στον έλεγχο πολύπλοκων νευροενδοκρινικών λειτουργιών (Abrahamson and Moore 2001). Ορισμένα παραδείγματα παρατίθενται παρακάτω:

Σχήμα 1: Οι νευρώνες που παράγουν ρυθμό του υπερκοιλιακού πυρήνα (SCN) προβάλλουν απευθείας ή μέσω ενδονευρώνων στον παρακοιλιακό πυρήνα (PVN) του υποθαλάμου. Μετά τη μεταγωγή στον PVN, οι προβολές φθάνουν στις μονάδες ελέγχου των ορμονικών αξόνων (TRH=ορμόνη απελευθέρωσης θυρεοτροπίνης, CRF=παράγοντας απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης, GnRH=ορμόνη απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης) και στο αυτόνομο νευρικό σύστημα. 

Άξονας υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (άξονας HPA)

"Οι νευρώνες που παράγουν τον παράγοντα απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης (CRF) (επίσης γνωστός ως ορμόνη απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης ή κορτικολιβερίνη) του παρακοιλιακού πυρήνα (PVN) του υποθαλάμου νευρώνονται από το SCN μέσω άμεσων προβολών ή μέσω ενδονευρώνων, γεγονός που προκαλεί την ημερήσια ρυθμική απελευθέρωση του CRF. Στην ημερήσια κατάσταση, οι άξονες του SCN που περιέχουν αργινίνη βαζοπρεσίνη (AVP) προάγουν την παραγωγή CRF και έτσι ενεργοποιούν τον άξονα HPA (Ulrich-Lai et al. 2006). 

Ο ημερήσιος ρυθμικός έλεγχος της έκκρισης κορτιζόλης μέσω της αυτόνομης οδού SCN-επινεφριδίων ελέγχεται από τη συμπαθητική νεύρωση των επινεφριδίων (σπλαχνικό νεύρο). Έτσι, θα μπορούσε να αποδειχθεί σε πειράματα σε ζώα ότι η άμεση φωτεινή πληροφόρηση συνοδεύεται από αυξημένη έκκριση κορτιζόλης. Αυτό συμβαίνει ανεξάρτητα από την ενεργοποίηση του άξονα HPA (Σχήμα 2) (Chung et al. 2011)

Σχήμα 2: Ημερήσια ρυθμική ρύθμιση της έκκρισης και βιοσύνθεσης της κορτιζόλης (προσαρμοσμένη από Chung et al. 2011). Οι διακυμάνσεις των επιπέδων κορτιζόλης στην κυκλοφορία επιτυγχάνονται μέσω διαφόρων ρυθμιστικών μηχανισμών:

- Διαμόρφωση της δραστηριότητας του άξονα HPA από το SCN,

- Νεύρωση του σπλαχνικού νεύρου του φλοιού των επινεφριδίων,

Επιπλέον, θα μπορούσε να αποδειχθεί ότι στους αρουραίους η ημερήσια ρυθμική απελευθέρωση κορτικοστερόνης (η σημαντικότερη στεροειδής ορμόνη των τρωκτικών) επηρεάζεται από τη διαμόρφωση της ευαισθησίας των επινεφριδίων στην ACTH (Ulrich-Lai et al. 2006). 

Η ρύθμιση της ευαισθησίας των επινεφριδίων στη διέγερση της ACTH πραγματοποιείται με τη σειρά της μέσω της ελεγχόμενης από το SCN συμπαθητικής νευρικής νεύρωσης (σπλαχνικό νεύρο) (Ulrich-Lai et al. 2006).

Το μοριακό ρολόι των κυττάρων του φλοιού των επινεφριδίων που παράγουν κορτιζόλη μπορεί επίσης να επηρεαστεί από την ενεργοποίηση της αυτόνομης οδού SCN-επινεφριδίων (Oster et al. 2006- Ishida et al. 2005). Έτσι, η ημερήσια ρυθμική απελευθέρωση της κορτιζόλης υπόκειται σε άμεσο έλεγχο από το SCN μέσω της διαμόρφωσης του άξονα HPA και μέσω της συμπαθητικής σπλαχνικής νεύρωσης του επινεφριδίου. Ωστόσο, το τοπικό ρολόι του ίδιου του επινεφριδίου παίζει επίσης σημαντικό ρόλο, π.χ. στη διατήρηση του ρυθμού της κορτιζόλης ελέγχοντας την ικανότητα και την ευαισθησία της έκκρισης και της βιοσύνθεσης της κορτιζόλης των επινεφριδίων (Chung et al. 2011). 

Κλινική αποκάλυψη

Η απορρυθμισμένη έκκριση κορτιζόλης μπορεί να οδηγήσει σε πολυάριθμες ασθένειες και συνδέεται, μεταξύ άλλων, με την ανάπτυξη της άνοιας Αλτσχάιμερ και του μεταβολικού συνδρόμου (Carroll et al. 2008- Ferrari et al. 2001- Pasquali et al. 2006- Bao et al. 2008). Η αποσύνδεση της λεπτής ρύθμισης μεταξύ της έκκρισης της ACTH και της κορτιζόλης από ενδογενείς ή εξωγενείς επιδράσεις έχει συσχετιστεί σε ορισμένες μελέτες με την εμφάνιση του συνδρόμου χρόνιας κόπωσης, της διαταραχής μετατραυματικού στρες, του αλκοολισμού καθώς και της σήψης (De Kloet et al. 2006). Ειδικότερα, διάφορες δυνητικά διαταραγμένες επιδράσεις, όπως η εργασία σε βάρδιες/νύχτα, το jet lag, η στέρηση ύπνου ή η νυχτερινή πρόσληψη τροφής, μπορούν να προκαλέσουν σοβαρή δυσλειτουργία της κιρκαδιανής προσαρμογής και να οδηγήσουν στην ανάπτυξη διαφόρων παθολογιών, τόσο βραχυπρόθεσμων όσο και χρόνιων (Garaulet and Madrid 2009- Filipski et al. 2004).

Άξονας υποθαλάμου-υπόφυσης-γοναδικών αδένων (άξονας HPG)

Το SCN επηρεάζει τους νευρώνες που παράγουν την ορμόνη απελευθέρωσης γοναδοτροπινών (GnRH) στον πυρήνα praeopticus. Επιπλέον, οι κιρκάδιοι ρυθμοί αλληλεπιδρούν με τα περιφερικά σεροτονινεργικά συστήματα για τη ρύθμιση της γαλουχίας (Costa-e-Sousa & Hollenberg 2012). Ο νευρικός ταλαντωτής στον SCN είναι απαραίτητος για τον συγχρονισμό της προ-ωοθυλακιορρηξίας της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) (Kriegsfeld & Silver 2006- De la Iglesia & Schwartz 2006). Σε πειράματα σε ζώα, οι μετασυναπτικές ίνες των κυττάρων που παράγουν GnRH στο SCN μπόρεσαν να αναγνωριστούν ως συσχετισμός για τη ρύθμιση της ανατροφοδότησης μεταξύ της έκκρισης της GnRH και του SCN (Van der Beek et al. 1997). Οι βλάβες του SCN οδηγούν σε διαταραχή του ελέγχου της έκκρισης της LH, της ωορρηξίας και του εμμηνορροϊκού κύκλου σε θηλυκούς αρουραίους (Wiegant and Terasawa 1982). 

Κλινική σημασία

Είναι επίσης σαφές από τη ρύθμιση του άξονα HPG ότι διεργασίες όπως η ωορρηξία δεν είναι καθαρά γραμμικές διεργασίες από πάνω προς τα κάτω, αλλά χρονομετρώνται από πολυταλαντωτικά συστήματα και εξαρτώνται από τη φυσιολογική λειτουργία του συγχρονισμού των συζευγμένων συνιστωσών τους (Sellix and Menaker 2010). 

Παρομοίως, είναι κλινικά σημαντικό ότι οι διαταραχές στον κιρκάδιο συγχρονισμό του άξονα HPG, π.χ. νυχτερινή εργασία/ βάρδιες ή διηπειρωτικές πτήσεις, εμπλέκονται στην ανάπτυξη υπογονιμότητας, διαταραχών της εμμήνου ρύσεως, πόνου στην εμμηνόρροια, αλλαγής της διάρκειας της ωοθυλακικής φάσης, αλλαγής των επιπέδων της FSH και των ωοθυλακικών φάσεων, χαμηλού βάρους γέννησης και αυξημένης συχνότητας αποβολών. (Σχήμα 3)) (Mahoney 2010, Shechter and Boivin 2010). 

Σχήμα 3: Υπόθεση για διαταραχή του συγχρονισμού του άξονα HPG με βάση τους Sellix et al. (2010). Υπάρχουν κιρκάδιοι ταλαντωτές σε κάθε συνιστώσα του άξονα HPG. Ο διαταραγμένος συγχρονισμός των φυσιολογικών διεργασιών εξαρτάται από αποσυγχρονισμένες δομές σχέσεων μεταξύ του SCN, των νευρώνων της GnRH, των κυττάρων της υπόφυσης και των κυττάρων των ωοθηκών. Ένας διαταραγμένος συγχρονισμός στον άξονα HPG μπορεί να προκληθεί από μείωση του πλάτους ή της ισχύος των κιρκαδιανών ρολογιών στα όργανα-στόχους ή από αλλαγή του πλάτους ή των χρονικών δομών κεντρικής ή περιφερικής προέλευσης. αποσυγχρονισμός στον άξονα HPG. Αυτά με τη σειρά τους μπορεί να οδηγήσουν σε διαταραχές των αναπαραγωγικών οργάνων και να επιδεινώσουν ή ακόμη και να προκαλέσουν μειωμένη γονιμότητα (Συντομογραφίες: GnRH "ορμόνη απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης", LH ωχρινοτρόπος ορμόνη)

Κύκλωμα ελέγχου του θυρεοειδούς (κύκλωμα ελέγχου υπόφυσης-θυρεοειδούς, "άξονας υποθαλάμου-υπόφυσης-θυρεοειδούς", άξονας HPT)

Το πρόσθιο τμήμα του υποθαλάμου επηρεάζει τις κιρκαδιανές μεταβολές της κυκλοφορούσας θυρεοτροπίνης (TSH) και συνεπώς τις ημερήσιες ρυθμικές μεταβολές των περιφερικών θυρεοειδικών ορμονών. Αυτό συμβαίνει μέσω της προβολής των νευρώνων του SCN στους παρβοκυτταρικούς νευρώνες του παρακοιλιακού πυρήνα Kalsbeek et al. 2000, Costa-e-Sousa u. Hollenberg 2012). Ωστόσο, οι θυρεοειδικές ορμόνες δεν επηρεάζουν τα γονίδια του κιρκάδιου ρολογιού, με αποτέλεσμα ο κιρκάδιος ρυθμός να αντιδρά ανεξάρτητα από μηχανισμούς αρνητικής ανατροφοδότησης, όπως η ανασταλτική επίδραση της ελεύθερης Τ4 στην έκκριση της ορμόνης ελέγχου TSH Caria et al. 2009).

Είναι πιθανό η κιρκάδια ρύθμιση του άξονα HPT να βρίσκεται υπό τον έλεγχο νευρωνικών οδών, ανεξάρτητα από τους μηχανισμούς αρνητικής ανατροφοδότησης των θυρεοειδικών ορμονών. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο μη γενετικές διεργασίες των θυρεοειδικών ορμονών να ελέγχουν τη διεγερσιμότητα των νευρώνων που αποτελούν το υποθαλαμικό κύκλωμα και καθορίζουν τη ρυθμικότητα της απελευθέρωσης της TRH (Costa-e-Sousa and Hollenberg 2012). 

Κλινική σημασία

Κλινικά, η καταστροφή του SCN επηρεάζει τη ρυθμική διακύμανση των κυκλοφορούντων κορτικοστεροειδών, τα οποία με τη σειρά τους ασκούν ανασταλτική επίδραση στην απελευθέρωση της TRH (Alkemade et al. 2005). Κατά συνέπεια, ο άξονας HPA έχει ανασταλτική επίδραση στον άξονα HPT. 

Νευροφυτικό (ANS)

Μέσω των προβολών του SCN προς τον πυρήνα dorsalis nervi vagi, η παρασυμπαθητική δραστηριότητα ρυθμίζεται ημερησίως. Οι συμπαθητικοί προγαγγλιακοί νευρώνες επηρεάζονται μέσω συνδέσεων με ενδονευρώνες στο θωρακικό τμήμα. Επιπλέον, το νευροβελτιωτικό σύστημα επηρεάζεται μέσω του SCN από τη νεύρωση των προαυτόνομων παρβοκυτταρικών νευρώνων του παρακοιλιακού πυρήνα. Οι άξονες που εντοπίζονται ραχιαία και ουραία στον παρακοιλιακό πυρήνα οδηγούν είτε απευθείας - είτε μέσω κατεχολαμινεργικών νευρώνων του δικτυωτού σχηματισμού - στον πυρήνα intermedolateralis του θωρακικού τμήματος του νωτιαίου μυελού και μπορούν έτσι να επηρεάσουν τους συμπαθητικούς προγαγγλιακούς νευρώνες, π.χ. στο γάγγλιο cervicale superius.

Η φωτεινή διέγερση αυξάνει άμεσα τα επίπεδα αδρεναλίνης στο πλάσμα (Ishida et al. 2005). Όπως έχει ήδη εξηγηθεί, η κιρκάδια επίδραση του SCN στον άξονα HPA διαμεσολαβείται μέσω της νευροβελτιωτικής νεύρωσης των επινεφριδίων (σπλαχνικό νεύρο). Έτσι, η φωτεινή διέγερση οδηγεί σε μια εξαρτώμενη από το SCN ταχεία επαγωγή της έκφρασης του Per1 στα επινεφρίδια (Ishida et al. 2005).

Επίφυση (κωνοειδής αδένας, corpus pineale, κωνοειδές όργανο)

Ο κιρκάδιος έλεγχος της επίφυσης μέσω των εκφυτικών οδών του SCN έχει μελετηθεί σχετικά καλά. Η ενδογενής ταλάντωση που παράγεται στο SCN διαμορφώνεται από πληροφορίες που μεσολαβούνται από το RHT σχετικά με τη φωτεινότητα του περιβάλλοντος και προβάλλονται στον παρακοιλιακό πυρήνα (PVN) του υποθαλάμου. Κατά τη διάρκεια της ημέρας, υπάρχει GABAεργική αναστολή των νευρώνων του PVN, ενώ τη νύχτα υπάρχει γλουταμινική μεσολαβούμενη διέγερσή τους (Perreau-Lenz et al. 2003). Από το PVN, το σήμα μεταδίδεται μέσω του ενδιάμεσου ετερόπλευρου πυρήνα (IML) του νωτιαίου μυελού και του άνω αυχενικού γαγγλίου (SCG) στην επίφυση. Η σύνθεση και η απελευθέρωση της κωνοειδούς ορμόνης μελατονίνης πραγματοποιείται με υψηλό ρυθμό τη νύχτα και με χαμηλό ρυθμό κατά τη διάρκεια της ημέρας.

Μελέτες in vitro σε φέτες εγκεφάλου έχουν εντοπίσει υποδοχείς μελατονίνης στο SCN (Vanecek et al. 1987), επιτρέποντας την άμεση ανατροφοδότηση της απελευθερούμενης ορμόνης στο κιρκάδιο σύστημα και κατά συνέπεια τη μετατόπιση των φάσεων ύπνου-αφύπνισης (Lewy et al. 1980). Το σήμα της νυχτερινής μελατονίνης παρέχει τις πληροφορίες για την ώρα της ημέρας για όλα τα κύτταρα και τα όργανα και, σύμφωνα με τον Blask (2009), είναι ο πιο σταθερός και αξιόπιστος περιφερικός βιοδείκτης του κεντρικού χρονισμού του βιολογικού ρολογιού (Σχήμα 4)). 

Σχήμα 4: Κιρκάδιος έλεγχος της επίφυσης: Η νευρωνική οδός καθοδήγησης περιλαμβάνει τον παρακοιλιακό πυρήνα (PVN), τον ενδιάμεσο ετερόπλευρο πυρήνα (IML), το ανώτερο αυχενικό γάγγλιο (GCS) και την επίφυση.

Η ομοιόσταση του ύπνου εξαρτάται από την πίεση του ύπνου και τον κιρκάδιο ρυθμό. Ο κοιλιακός πυρήνας (nucleus praeopticus ventrolateralis, VLPO) του πρόσθιου υποθαλάμου είναι βασικός παράγοντας για τον ύπνο και τη διατήρηση του ύπνου, ενώ το πλευρικό-οπίσθιο τμήμα του υποθαλάμου είναι συνυπεύθυνο για τη συμπεριφορά αφύπνισης (Saito et al. 2018).

Μια στενά περιγεγραμμένη περιοχή του πλευρικού-οπίσθιου τμήματος του υποθαλάμου περιέχει εξειδικευμένους νευρώνες που συνθέτουν το νευροπεπτίδιο ορεξίνη, το οποίο πιστεύεται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην ενεργειακή ομοιόσταση και στο σχηματισμό της όρεξης, εκτός από τον ουσιαστικό του ρόλο στη ρύθμιση του ύπνου-αφύπνισης. 

Οι ορεξινεργικές οδοί του πλάγιου-οπίσθιου τμήματος του υποθαλάμου προβάλλουν σε μεγάλα τμήματα του εγκεφάλου, συμπεριλαμβανομένου του SCN, με τις περισσότερες ίνες να καταλήγουν στην περιοχή κοντά στο SCN (Sakurai 2007). Επίσης, στο ίδιο το SCN έχουν εντοπιστεί τόσο σποραδικές ορεξινεργικές ίνες όσο και μικρή έκκριση ορεξίνης καθώς και υποδοχείς ορεξίνης (Mondal et al. 1999). Οι τελευταίοι ανιχνεύθηκαν ιδιαίτερα σε κύτταρα που εκφράζουν AVP (αγγειοπιεσίνη αργινίνης) και VIP (αγγειοεντερικό πολυπεπτίδιο) (Bäckberg et al. 2002). Οι οδοί που εκφράζουν AVP και VIP προβάλλουν με τη σειρά τους στους ορεξινεργικούς νευρώνες στο πλάγιο-οπίσθιο τμήμα του υποθαλάμου (Abrahamson και Moore 2001), γεγονός που υποδηλώνει όχι μόνο μια στενή μορφολογική σχέση αλλά και μια λειτουργική σύνδεση μεταξύ του πλάγιου-οπίσθιου τμήματος του υποθαλάμου και του κιρκαδικού δικτύου του SCN. Αυτό εκφράζεται με την ημερήσια ρυθμικά κυμαινόμενη στάθμη της ορεξίνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (Grady et al. 2006).

Πρακτική σημασία έχει επίσης η υποψία ότι η χρήση γυαλιών ηλίου το πρωί, ιδίως με φακούς πορτοκαλί χρώματος που εμποδίζουν το μπλε φως, παρεμποδίζει τον επανασυγχρονισμό του βιολογικού ρολογιού από το ηλιακό φως (Sasseville et al. 2006).

Ρολόγια παντού: Δίκτυο κιρκάδιου ρολογιού του οργανισμού

Όπως εξηγήθηκε στα σχόλια σχετικά με την κιρκάδια ρύθμιση των νευροορμονικών αξόνων, το SCN μπορεί να θεωρηθεί ως ο κεντρικός βηματοδότης, αλλά τα τοπικά συστήματα ταλάντωσης σε επίπεδο οργάνου ή ιστού παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στην κιρκάδια ρύθμιση. Αυτοί οι τοπικά αποτελεσματικοί κιρκάδιοι μηχανισμοί έχουν μελετηθεί πειραματικά πολλές φορές. Αλλά ακόμη και χωρίς εξωτερικές φωτεινές πληροφορίες και κοινωνικές επιρροές, οι κιρκάδιοι ρυθμοί επιμένουν (Czeisler and Klerman 1999). 

Σε πειράματα σε ζώα έχει αποδειχθεί ότι τα κιρκαδιανά ρολόγια είναι παρόντα σχεδόν σε κάθε κύτταρο και οργανικό ιστό και συγχρονίζονται από το SCN υπό κανονικές συνθήκες (Buijs and Kalsbeek 2001- Balsalobre 2002). 

Σε περίπτωση χρονικής μετατόπισης και συνακόλουθου αποσυγχρονισμού μεταξύ της εσωτερικής και της εξωτερικής χρονικής δομής, ο κεντρικός βηματοδότης προσαρμόζεται σχετικά γρήγορα (Yamazaki al. 2000). Τα περιφερειακά ρολόγια των εσωτερικών οργάνων, ωστόσο, προσαρμόζονται στο νέο χρονικό πλαίσιο με διαφορετική ταχύτητα και σε διαφορετικό βαθμό, γεγονός που οδηγεί στην αποσύνδεση των επιμέρους ρυθμών στο κιρκάδιο δίκτυο του οργανισμού με επακόλουθα συμπτώματα (Hastings et al. 2003). 

Μια άλλη πτυχή της πολυπλοκότητας του ενδογενούς χρονικού προγράμματος έγκειται στη διαφορετική συμπεριφορά των κεντρικών και περιφερειακών ρολογιών ως προς την απόκριση σε εξωτερικά ερεθίσματα χρονισμού. Για παράδειγμα, το SCN ανταποκρίνεται στο φως, ενώ το εσωτερικό ρολόι του ήπατος ανταποκρίνεται κυρίως στην πρόσληψη τροφής: όπως και άλλοι περιφερειακοί ταλαντωτές που ελέγχονται από το SCN, υπόκειται μόνο έμμεσα στην επίδραση του φωτός (Damiola κ.ά. 2000- Stokkan κ.ά. 2001). 

Τα περιφερειακά εσωτερικά ρολόγια υπάρχουν εδώ και πάνω από 600 εκατομμύρια χρόνια. Οι μύγες των φρούτων τα έχουν ήδη. Κάθε κύτταρο και κάθε όργανο έχει τα δικά του ρολόγια, π.χ. 3-20% των γονιδίων έχουν ρυθμική έκφραση. Στον άνθρωπο έχουν εντοπιστεί μέχρι στιγμής 12 διαφορετικά γονίδια ρολογιού και περίπου 20 γονίδια που τα ρυθμίζουν. 

Στην αναζήτηση της γενετικής βάσης των βιολογικών ρολογιών, ένα γονίδιο ρολογιού βρέθηκε για πρώτη φορά στη μύγα Drosophila. Εάν ο μοριακός μηχανισμός του εγγενούς ταλαντωτή διαταράσσονταν με μια στοχευμένη παρέμβαση στο γονιδίωμα της μύγας, αυτή παρουσίαζε αρρυθμικές φάσεις δραστηριότητας ή αυτές απουσίαζαν εντελώς (Konopka και Benzer 1971). Στη δεκαετία του 1990, εντοπίστηκε το πρώτο γονίδιο ρολογιού στα θηλαστικά (ποντίκι). Ακολούθησαν πολυάριθμα άλλα γονίδια και γονιδιακά προϊόντα των οποίων η ημερήσια ρυθμική έκφραση ανταποκρίνεται σε ερεθίσματα του ρολογιού (Honma et al. 2004- Shearman et al. 2000).

Σύμφωνα με το σημερινό γενετικό μοντέλο του εσωτερικού ρολογιού των θηλαστικών, οι αλληλοσυνδεόμενοι μεταγραφικοί-μεταφραστικοί βρόχοι ανατροφοδότησης (TTLs) αποτελούν τη βάση για την κιρκάδια ταλάντωση σε κυτταρικό επίπεδο (Brown et al. 2012). 

Συνοπτικά, κατά τη διάρκεια της ημέρας ο μεταγραφικός παράγοντας CLOCK ("circadian locomotor output cycles caput") ή NPAS2 ("neuronal PAS domain-containing protein 2") συνδέεται με τον BMAL1 ("brain and muscle aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like 1") σε υποκινητές E-box ("enhancer box") για να διεγείρει την εκτύλιξη των Period (Per1-3) και Cryptochrome (Cry1/2) και άλλων. Έτσι, κατά τη διάρκεια της ημέρας παρατηρείται αύξηση των πρωτεϊνικών συμπλόκων PER/CRY στο κυτταρόπλασμα, τα οποία αργότερα μετακινούνται στον πυρήνα όπου αναστέλλουν τη δραστηριότητα των συμπλόκων CLOCK-BMAL1 (ή των συμπλόκων NPAS2-BMAL1). Αυτό οδηγεί σε διακοπή της μεταγραφής Per/Cry κατά τη διάρκεια της νύχτας. Προς το επόμενο πρωί, καθώς τα σύμπλοκα PER/CRY στον πυρήνα αποικοδομούνται όλο και περισσότερο, αρχίζει ένας νέος κύκλος με αύξηση των πρωτεϊνικών συμπλόκων PER/CRY στο κυτταρόπλασμα (Dumbell and Matveeva 2016).

Εκτός από τα οπτικά κύτταρα, ρητά κιρκαδιανά γονίδια (PER2, 3 ή CLOCK) σχετίζονται, μεταξύ άλλων, με τη ρύθμιση της κυτταρικής γήρανσης και της ανεξέλεγκτης κυτταρικής ανάπτυξης (Fu και Lee 2003). Για παράδειγμα, ένα ελάττωμα στο γονίδιο της περιόδου οδηγεί σε απώλεια του περιφερειακού ρυθμού. Η μοριακή βιολογική διαγραφή ενός μόνο γονιδίου που ελέγχει τον ημερήσιο ρυθμό (PER2) σε πειράματα σε ζώα προκαλεί στα επηρεαζόμενα ζώα γήρανση και θάνατο δραματικά ταχύτερα από την ομάδα σύγκρισης γενετικά πανομοιότυπων αρουραίων με άθικτα γονίδια ρυθμού Fu and Lee 2003- Lee 2006). Περιφερικοί κιρκάδιοι ρυθμοί υπάρχουν, για παράδειγμα, στη γονιδιακή έκφραση του ήπατος, του λιπώδους ιστού, του μυϊκού συστήματος, του μαστικού αδένα και του καρδιακού ιστού (Green et al. 2008).

Αυτά τα εσωτερικά ρολόγια συντονίζονται μεταξύ τους και στον άνθρωπο παρουσιάζουν κύκλο 24,20 ωρών, αλλά είναι σχετικά ανακριβή σε σύγκριση με το SCN. Μέσω της συνεχούς ευθυγράμμισης των κυτταρικών-ενδοεσωτερικών χρονομετρήσεων και της συνακόλουθης πιθανής αυτοδιόρθωσης της γονιδιακής και πρωτεϊνικής έκφρασης με εξωτερικούς χρονιστές, ιδίως με πληροφορίες φωτός μέσω του SCN, αλλά και μέσω κοινωνικών παραγόντων, προκύπτει στον οργανισμό ένας ακριβής ρυθμικός συντονισμός (Pittendrigh 1993).

Η μερική ευελιξία του αυτοδιεγειρόμενου βιολογικού ταλαντωτή επιτρέπει, αφενός, έναν αρμονικό χρονικό συντονισμό της φυσιολογίας και της συμπεριφοράς ενός οργανισμού με τις εξωτερικά ή εσωτερικά προκαλούμενες αλλαγές. Από την άλλη πλευρά, πρέπει να παραμένει σταθερά συγχρονισμένος με την εξωτερική ημέρα, προκειμένου να προλαβαίνει τις περιοδικές περιβαλλοντικές διεργασίες. Κάθε παρατηρούμενος κιρκάδιος ρυθμός είναι προϊόν ενδογενών και εξωγενών επιδράσεων (Σχήμα 5).

Σχήμα 5: Συγχρονισμός του κιρκαδιανού ελέγχου του χρόνου στο σώμα. (Τροποποιημένο με βάση τους Hastings et al. 2007). Ο κιρκάδιος συντονισμός εντός του οργανισμού, στον οποίο ο πρωταρχικός βηματοδότης του SCN, καθοδηγούμενος από την ηλιακή ακτινοβολία, διατηρείται και συγχρονίζεται από αμφιβληστροειδείς προσαγωγές, ρολόγια με βάση τους ιστούς σε σημαντικά συστήματα οργάνων και από αλληλεπιδράσεις ενδοκρινικών, νευροβελτιωτικών, συμπεριφορικών (διατροφικών) και ανοσολογικών σημάτων.

Κλινική σημασία των ευρημάτων σχετικά με τον κιρκάδιο ρυθμό 

Οι χρόνιοι ασθενείς φαίνεται να έχουν συχνά μετατοπίσεις στους κιρκαδιανούς ρυθμούς τους (Kanikowska et al. 2015- Moore-Ede et al. 1983- Luce 1970). Για παράδειγμα, οι αλλαγές στους κύκλους του ύπνου επηρεάζουν το ανοσοποιητικό σύστημα (Bollinger et al. 2010). 

Η κλινική εκδήλωση των μετατοπίσεων του κιρκάδιου ρυθμού θα μπορούσε επομένως να ληφθεί υπόψη στην οστεοπαθητική θεραπεία, ιδίως σε χρόνιες ασθένειες. Αλλά και στη θεραπευτική συνοδεία υγιών ατόμων, για παράδειγμα αθλητών σε σχέση με τη συμπεριφορά ύπνου-αφύπνισης, το jet lag σε διεθνείς αγώνες, στις ώρες πρόσληψης τροφής, στις προπονητικές διαδικασίες και στα είδη άσκησης κ.ά., οι θεωρήσεις του ημερήσιου ρυθμού παίζουν σημαντικό ρόλο Drust et al. 2005, Hammouda et al. 2013).

Οι διαφορές στις χρονικά εξαρτώμενες μέγιστες επιδόσεις μπορούν να αποδοθούν σε εσωτερικούς φυσιολογικούς μηχανισμούς και σε κιρκαδιανές επιδράσεις (Facer-Childs and Brandstaetter 2015). Για παράδειγμα, το τζετ λαγκ που προκαλείται από ταξίδια, τα οποία είναι πάνω από 5 ώρες διαφορετικές χρονικές ζώνες, αυξάνει την ευαισθησία σε ασθένειες κατά έναν παράγοντα 2-3 Schwellnus et al. 2012).

Πολλά άτομα, ιδίως τα άτομα με όψιμο χρονοτύπο (ο λεγόμενος φαινότυπος της κουκουβάγιας), βιώνουν καθημερινά επαναλαμβανόμενες κιρκαδιανές διαταραχές, οι οποίες μπορούν να επηρεάσουν την απόδοση, την υγεία και την ευημερία Horne and Moseley 2011- Roenneberg et al. 2013- Samuels 2009).

Συμπέρασμα

Οι ζωντανοί οργανισμοί παρουσιάζουν μια ενδογενή περιοδικότητα στη συμπεριφορά (ύπνος και αφύπνιση, ανάπαυση και δραστηριότητα, προσοχή) και στη φυσιολογία (θερμοκρασία σώματος, έκκριση ορμονών, μεταβολικές διεργασίες κ.λπ.). Έτσι, όχι μόνο προσαρμόζονται αντανακλαστικά στις αλλαγές του περιβάλλοντος, αλλά και τις προβλέπουν, ώστε να προετοιμάζονται βέλτιστα. Η ικανότητα πρόβλεψης των περιβαλλοντικών συνθηκών και διεργασιών αποτελεί βασικό μηχανισμό για την επιτυχή επιβίωση ενός έμβιου όντος και οδήγησε στην ανάπτυξη ενδογενών προγραμμάτων χρόνου κατά τη διάρκεια της εξέλιξης. 

Ο μορφολογικός συσχετισμός του ενδογενούς χρονικού προγράμματος στα θηλαστικά είναι ο υπερκασματικός πυρήνας (SCN) στον πρόσθιο υποθάλαμο. Το ενδογενές μοριακό ρολόι παράγει μια αυτοσυντηρούμενη ταλάντωση με περίοδο περίπου μίας ημέρας. (κιρκαδιανό) και συγχρονίζεται από σταθερά εξωτερικά ερεθίσματα από το περιβάλλον (τα λεγόμενα zeitgebers). Ο σημαντικότερος χρονοδότης για τους ζωντανούς οργανισμούς είναι το (ηλιακό) φως ή ο κύκλος ημέρας-νύχτας. Το SCN λαμβάνει πληροφορίες σχετικά με την ένταση και τη φασματική σύνθεση του προσπίπτοντος φωτός μέσω εξειδικευμένων γαγγλιακών κυττάρων του αμφιβληστροειδούς και της αμφιβληστροειδο-υποθαλαμικής οδού (RHT). Οι νευρώνες του SCN συγχρονίζονται μεταξύ τους μέσω παρακρινών μηχανισμών και μεταδίδουν τις κιρκαδιανές πληροφορίες σε κεντρικούς και περιφερικούς φορείς. Έτσι, το κιρκάδιο δίκτυο στο SCN ενσωματώνει και ρυθμίζει τόσο τα εξωτερικά περιβαλλοντικά ερεθίσματα όσο και τα εσωτερικά χρονικά σήματα των περιφερικών οργάνων και των ιστικών ταλαντωτών. 

Ιδιαίτερα οι χρόνιοι ασθενείς παρουσιάζουν συχνά αλλαγές στους βιολογικούς ρυθμούς τους. Η εξέταση αυτών των χρονοβιολογικών μετατοπίσεων αποτελεί σημαντική πτυχή της θεραπείας των χρόνιων ασθενειών. Στο οστεοπαθητικό πλαίσιο, πρόκειται λιγότερο για αισθητά ρυθμικά φαινόμενα, όπως διατυπώνονται κερδοσκοπικά στις κρανιακές ή σπλαχνικές πτυχές της οστεοπαθητικής. Αντίθετα, η εστίαση εδώ είναι στην κατανόηση των πολυρυθμικών φαινομένων και των αλληλεπιδράσεων. Υπό αυτή την έννοια, τα συμπτώματα είναι προληπτικά σημάδια που μπορούν να κατανοηθούν ως ενδείξεις αλλαγής της συμπεριφοράς. Κατά συνέπεια, δεν πρόκειται τόσο για την προσπάθεια χειραγώγησης των εγκεφαλικών κέντρων με την ψηλάφηση, για παράδειγμα, όσο για την υποστήριξη του ασθενούς στην αντίληψη, την εκμάθηση της ανάγνωσης και της κατανόησης των χρονοβιολογικών δυσλειτουργιών και του αποσυγχρονισμού μεταξύ της εσωτερικής και της εξωτερικής δομής του χρόνου και στην εισαγωγή στοχευμένων αλλαγών συμπεριφοράς ή συμπεριφοράς αποφυγής, προκειμένου να βελτιωθεί η ομοιόσταση. Για παράδειγμα, πώς μπορώ να αναγνωρίσω σε πρώιμο στάδιο, κατά προτίμηση πριν την εμφάνιση χρόνιων ενοχλήσεων, ότι ο άξονας του στρες έχει ενεργοποιηθεί, επηρεάζοντας τα ρυθμικά μου πρότυπα, όπως ο ύπνος, και πώς μπορώ να αντιδράσω και να δράσω κατάλληλα εδώ;

Ο στόχος εδώ είναι να υποστηριχθεί η υπευθυνότητα του ασθενούς. Η ψυχοεκπαίδευση και οι μαθησιακές εμπειρίες που έχουν νόημα για την ίδια τη ζωή του ατόμου είναι κατά συνέπεια επίσης βασικές πτυχές των οστεοπαθητικών αλληλεπιδράσεων. Οι οστεοπαθητικές χειριστικές ψηλαφήσεις μπορούν να υποστηρίξουν αυτές τις αυτορρυθμίσεις και να εκπαιδεύσουν την αίσθηση του σώματος του ίδιου του ασθενούς.